肿瘤耐药是导致肿瘤治疗效果差、预后不良的重要因素，是肿瘤治疗中亟待解决的严峻问题之一。造成肿瘤耐药的机制较为复杂，研究表明，肿瘤组织中高水平的还原性谷胱甘肽（GSH）是造成抗肿瘤药物耐药的重要原因。
科研人员在研究中发现，谷胱甘肽可以通过中和化疗产生的氧化应激，修复 DNA 损伤，参与化疗药物的外排等机制造成耐药；但同时又在厄洛替尼治疗非小细胞肺癌过程中，发现耐药性的获得与肿瘤细胞中低水平的谷胱甘肽密切相关。上述矛盾性的结论提示，有必要系统性研究谷胱甘肽在肿瘤耐药中的作用及机制。
10 月 4 日，英国皇家化学会（RSC）化学类综合刊物《化学科学》发表了上海药物所研究员李佳、臧奕与浙江大学药学院副教授李新合作的有关高灵敏度小分子探针研究体内 GSH 动态平衡与肝癌耐药的最新科研成果。
基于缺电性 C2P-S3P 易于接受亲核进攻的化学原理，研究合作团队构建了小规模探针库，并从中筛选出对谷胱甘肽具有较好响应灵敏性特异性的荧光探针 Na-8。在体外分子测试中，科研人员发现 Na- 8 与 GSH 特异性结合，并产生将近 2200 倍的荧光反应。在细胞成像实验中，发现 Na- 8 能敏感地指示细胞中内源性 GSH 含量，其效果远好于市售的 GSH 染料 monochlorobimane。
前期研究发现，肝癌细胞 HepG2 和正常肝细胞 L02 相比对多柔比星相对耐药，且高 GSH 含量在其中发挥作用。因此，Na- 8 被应用于监测细胞应答过程中 GSH 含量的动态变化。科研人员发现，与正常肝细胞相比，肝癌细胞长期处于高氧化应激状态，迫使细胞适应性地产生高含量 GSH，从而提高细胞应答多柔比星快速诱导的氧化应激能力。因此，该研究工作通过高灵敏度的小分子探针指示胞内 GSH 含量的动态变化，证实肝癌细胞中高 GSH 含量是促进肝癌细胞耐药的机制之一。
此外，科研人员发现，Na- 8 与 GSH 结合产生的不可逆的荧光产物在体外能被过氧亚硝酸盐（ONOO-）淬灭，并再次与 GSH 结合产生荧光，这一可逆反应在细胞中亦被证实可行。这一生物型可逆的探针设计亦为新型小分子探针的设计提供新思路。
该研究工作获得了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及上海市科学技术委员会等的资助。
http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2017/sc/c7sc03338a
