瑞士制药巨头诺华（Novartis）11月6日宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel，前称CTL019）的上市许可申请（MAA），用于2个适应症：（1）用于复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/rB-ALL）儿童及年轻成人患者的治疗；（2）用于不适合自体干细胞移植（ASCT）的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/rDLBCL）成人患者。

就在上周（11月1日），诺华已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了Kymriah治疗不适合ASCT的r/rDLBCL成人患者的新适应症申请（详见文章：诺华提交自家CAR-T疗法第二个适应症上市申请）。今年4月，FDA授予Kymriah用于该适应症的突破性药物资格（BTD）。该公司已计划于2018年，向美国及欧盟以外的国家和地区提交该药治疗r/rB-ALL儿童及年轻成人患者的监管申请文件。

KymriahMAA的提交纳入了2个全球性、多中心II期临床研究ELIANA和JULIET的数据。这些研究由诺华赞助，并与宾夕法尼亚大学合作进行。ELIANA研究是首个儿科全球性CAR-T细胞疗法临床研究，在美、加、澳、日、欧盟25个治疗中心开展。数据显示，Kymriah输注后3个月，高达82%的患者实现完全缓解或伴有不完全血液计数恢复的完全缓解。JULIET是评估Kymriah治疗r/rDLBCL成人患者的首个多中心全球注册临床研究，也是专门评估一种CAR-T疗法治疗DLBCL的最大规模研究，入组的患者来自美、加、澳、日、欧洲的10个国家27个治疗中心，初步分析结果显示，与中期分析结果相比，基于延长随访及来自额外患者的疗效数据证实，Kymriah治疗实现了持续的完全缓解率。来自JULIET研究的6个月主要终点分析数据将在今年12月美国血液病学会年会上公布。

在临床上，r/rB-ALL儿童及年轻成人患者以及r/rDLBCL成人患者对创新疗法存在着迫切的医疗需求，目前这些患者的治疗选择非常有限，预后极差。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，在全球范围内，该亚型占到了NHL病例的40%。如果不及时治疗，r/rDLBCL患者的生命只有3-4个月。在欧洲，ALL约占儿童白血病病例的80%，r/rB-ALL患者中，只有不到10%的患者生存时间能达到5年。

Kymriah是一种静脉输注细胞悬液，这是一种创新性的免疫细胞疗法，也是一次性疗法，该疗法使用嵌合抗原受体内的4-1BB共刺激域来增强细胞扩增和持久性。在2012年，诺华与美国宾夕法尼亚大学达成一项全球性合作，进一步研究、开发CAR-T细胞疗法并商业化（包括Kymriah），用于各种类型癌症的治疗。

CAR-T与传统的小分子或生物疗法不同，它是由患者自身的细胞产生，专门针对每个患者量身定制。其制备过程包括从患者血液中分离T细胞，然后在实验室内被重新编程改造后可表达出嵌合抗原受体，之后回输至患者体内，识别并攻击表达特定抗原的癌细胞及其他B细胞。

今年8月底，Kymriah获美国FDA批准，用于r/rB-ALL儿童及青少年患者。此次批准，使Kymriah成为人类历史上批准的首款CAR-T疗法。今年10月中旬，来自吉利德的CAR-T疗法Yescarta（axicabtageneciloleucel，前称KTE-C19）也获得了FDA批准，用于r/rLBCL成人患者，包括DLBCL、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即转化型FL，TFL）；此次批准使Yescarta成为获批的第二款CAR-T疗法，同时也是首个治疗DLBCL的CAR-T疗法。

Yescarta和Kymriah的原理均为将患者的T细胞进行基因修饰表达一种靶向抗原CD19的嵌合抗原受体（CAR），CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。CAR-T疗法代表了当今最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术。