第三章 药物代谢动力学 目的要求 1.了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握 首关消除概念及细胞膜两侧pH对药物吸收和分布的影响。 2.熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化 3.掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了解房室模型及意义。 [教学内容] 第一节 药物的体内过程 一,药物的跨膜转运 (一)被动转运 1,简单扩散 2,滤过 3,易化扩散 (二)主动转运 (三)膜动转运 1,胞饮 2,胞吐 二、药物的吸收和影响因素 1. 药物的吸收(absorption) 吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。口服药物吸收后经门静脉进入肝脏,有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢,进入体循环的药量减少,称为首关消除(first pass elimination)。经过肝脏首关消除过程后,进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度,称生物利用度。 药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式,但多数药物是以简单扩散的物理机制转运,扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外,还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa(酸性药物解离常数的负对数)及所在溶液的pH不同而不同。非解离型(分子态)药物可以自由通过生物膜,离子型(解离型)药物不易通过生物膜。 多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少,分子态多,易通过生物膜;弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同,当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。 三、药物的分布和影响因素 . 药物的分布(distribution ) 是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。影响分布的因素 ① 药物本身的物理化学性质(包括分子大小、脂溶性、pKa等)。② 药物与血浆蛋白结合率:结合药不能通过生物膜,只有游离药物才能向组织分布。③ 组织器官的屏障作用,如血脑屏障、胎盘屏障。④ 细胞膜两侧体液的pH。如细胞内液pH(约为7.0)略低于细胞外液(约7.4)、弱碱性药在细胞内浓度略高,弱酸性药在细胞外液浓度略高,根据这一原理,弱酸性药苯巴比妥中毒时,用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移,并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄。 四、药物的代谢 .药物的生物转化(biotransformation) 又称代谢,是指药物在体内多种药物代谢酶(尤其肝药酶)作用下,化学结构发生改变的过程。 肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统,是肝内促进药物代谢的主要酶系统,简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。 某些药物能增加肝药酶的活性,增加药物的生物转化,称肝药酶诱导剂,反之则称肝药酶的抑制剂。 五、药物的排泄 药物的排泄(excretion) 排泄是药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收,使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响,应用酸性药或碱性药,改变尿液的pH,可减少肾小管对药物的重吸收。 有些药物如洋地黄毒甙,部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后,随胆汁排入小肠,在小肠水解后游离药物又被吸收,称肝肠循环(hepato-enteral circulation)。洋地黄毒甙中毒时,可服用消胆胺,消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合,结合物随粪便排泄,打断肝肠循环。乳汁pH略低于血浆,碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。 第二节药代动力学基本概念 一、血药浓度-时间曲线的意义 1. 时量关系:以纵座标为浓度,横座标为药后时间,体内药量随时间变化的关系(时量关系),可绘制出一条曲线,称时量曲线。 2. 时效关系:若纵坐标为效应,横座标为药后时间,则用药后产生的药效随时间的变化的关系(时效关系)绘制出的曲线,称时效曲线。 二,给药途径与药时曲线 三,生物利用度 生物利用度(bioavilability)亦可用口服药物的时量关系曲线下面积(AUC)与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示,即 F=AUC(口服)/AUC(静脉)×100% 四,表观分布容积(Vd) 等于体内总药量(mg)与血药浓度(mg/L)的比值。即 Vd=A(mg)/ C(mg/L),单位为升(L)。 五,速率过程和有关参数 1.一级动力学消除 :体内药物按瞬时血药浓度(或体内药量)以恒定的百分比消除,称一级动力学消除,又称恒比消除。其微分方程式为:dC/dt =-k.C1 ;积分方程式为:Ct=Co.e-kt。 多数药物以一级动力学消除。 2.零级动力学消除 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除,又称恒量消除。其微分方程式为:dC/dt= -k.Co , 积分方程式为:Ct= Co -k部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除,降至最大消除能力以下时,则按一级动力学消除。 3.非线性动力学 2.清除率(clearanse,CL) 单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净称除率,CL=K.Vd,它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。 六,房室模型 药物进入机体后,从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体内过程,研究人员设计了多种动力学模型。 1. 一房室模型 即把机体看作一个均一容器,药物进入体内后立即均匀分布。 2. 二房室模型 把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室,血流不丰富的组织器官(如皮肤、肌肉、神经等)为周边室。药物首先进入中央室,进入中央室的药物又向周边室分布,中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。 七,.多次给药和给药方案 一级动力学消除的药物,定时定量反复多次给药经5个t1/2 后所达到的血药浓度称稳态血浓(Staady state concentration,Css)。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过5个t1/2 达Css,停止给药经过5个t1/2 体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个t1/2 时,首次剂量加倍可立即达到Css。为维持Css所需剂量称维持量(Dm)。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量(DL)。当给药时间间隔为一个t1/2 时,负荷量等于2倍的维持量。 (四)药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系 1. 半衰期(t1/2) 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期(t1/2)。 2. 消除速率常数(K) 单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。半衰期与消除速率常数之间的关系可用t1/2=0.693/K来表示。 3. .生物利用度(bioavilability,) : F=AUC((po)/AUC(iv) x100% 4. 清除率(clearanse,CL): CL=K.Vd 5. 表观分布容积(Vd) 等于体内总药量与血药浓度的比值,即 Vd=A(mg)/ C(mg/L),单位为升(L)。它不是一个真实的体积, 只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度。分布容积大的药物,组织分布广,反之则组织分布少。