迈阿密大学巴斯康帕默眼科医院的Peracha教授等人，针对孕妇及早产儿进行抗血管内皮生长因子（VEGF） 的现状及趋势进行汇总评论，发表在近期的Retina上。

VEGF 在血管发生、血管形成及肺脏、肾脏及中枢神经系统发育过程中均发挥有重要作用，其还在胚胎着床过程中发挥一定作用，有研究提示VEGF表达水平下降与流产有一定相关性。

鉴于抗VEGF药物动物实验研究结果及其潜在的抗胎儿血管形成的风险，FDA建议育龄女性在完成末次贝伐单抗静脉使用后6个月内采取有效的避孕措施。针对于玻璃体腔注射阿柏西普，FDA建议有生育可能的女性在开始首剂注射前、疗程中、末次注射后至少3个月要采取有效的避孕措施。

需要强调一点，针对2种不同抗VEGF制剂，FDA的建议有所差异，主要在于贝伐单抗为抗肿瘤治疗中大剂量静脉使用，而阿柏西普为小剂量玻璃体腔注射，二者的剂量、用药途径不同便解释了FDA建议有效避孕时间的差异。

目前FDA尚没有发布玻璃体腔注射雷珠单抗安全相关提示，主要原因在于孕期抗VEGF治疗的风险主要取决于治疗后全身药物暴露的程度。相对于其他抗VEGF药物，雷珠单抗全身清除更快，因此全身暴露水平较低，这抑或为FDA尚无雷珠单抗孕期安全相关提示的原因。

即便贝伐单抗、阿柏西普玻璃体腔注射后全身药物暴露水平高于雷珠单抗，但此水平全身药物暴露是否足以产生不良效应？关于玻璃体腔小剂量贝伐单抗、阿柏西普、雷珠单抗注射后全身药物暴露的风险尚为未知，相关抗VEGF制剂玻璃体腔注射的临床研究中目前没有相关不良事件的报告。

成年人抗VEGF治疗临床研究中发现：抗VEGF药物可以进入全身循环、降低VEGF水平，贝伐单抗、阿柏西普降低血清VEGF水平的作用持续可达1个月。这与临床观察到的一眼玻璃体腔注射贝伐单抗后另一眼出现相类似效果的现象相一致。

但是目前还没有抗VEGF不同制剂因降低全身VEGF水平而引起全身不良作用方面有所差异的报道。限于多数抗VEGF研究人群为成年人，而孕期玻璃体腔注射抗VEGF治疗的真正风险尚不清楚。

孕期VEGF水平

目前为止，有文献报道的孕期进行眼内注射抗VEGF药物的共有21人例次，20位患者，其中一位患者在两次怀孕期间均进行了抗VEGF治疗。

13人在孕早期进行了眼内贝伐单抗注射，其中3人在怀孕1个月内以流产告终，1人在孕29周时、存在先兆子痫情况下出现难产，剩余9人则无任何不良事件报道。

5例孕中期及孕晚期眼内注射贝伐单抗者亦无不良事件报导。需要说明的是孕早期自发性流产的发生率为15%～20%，所以前述3例孕妇流产原因中抗VEGF究竟占据多大比例依旧未知，尤其是其中包括一位41岁高龄孕妇（自发流产率高达41%）。

先兆子痫时胎盘会产生一种可溶性的酪氨酸激酶1（sFlt-1），是一种自身产生的VEGF受体Flt1片段的变异体，具有抑制循环系统中VEGF的能力。鉴于先兆子痫可模拟与抗VEGF药剂过量，因此基于先兆子痫本身高水平的sFlt-1、抗VEGF剂量又极小，尚不能将先兆子痫的风险归因于抗VEGF治疗。

值得一提的是：1名孕妇分别在怀孕17周、21周、26周、31周（共4次）进行眼内贝伐单抗注射，另1名孕妇分别在孕1周、9周、14周、20周、26周、32周（共 6次），2位孕妇均顺利的生了健康的小宝宝。

早产儿视网膜病变中抗VEGF治疗现状

目前关于早产儿视网膜病变（ROP）患儿眼内注射抗VEGF制剂还没有大规模研究，尚没有明确的定论。即便是目前最大规模的研究也仅有150人300眼，尚不足以评判抗VEGF的安全性。考虑到长期安全性问题，抗VEGF治疗对患儿神经发育及生长方面的影响是必须要关注的。 

Martinez-Castellanos等对13名行抗VEGF治疗的早产儿进行长达5年的随访观察发现，12名患儿生长发育与同龄人无异，1名出生时就肺部发育不良的患儿出现了3级脑室内出血。Araz-Ersan等对抗VEGF与激光治疗的ROP患儿神经发育的解剖方面进行研究观察，并未观察到在认知、语言及运动方面的异常。

也有行眼内注射抗VEGF后患儿出现肝酶升高抑或需要心肺复苏等的个案报道，但是鉴于新生儿本身的高危因素极多，便很难区分这些不良事件究竟是否源于抗VEGF。

小结

总而言之，文献中还没有孕期或者ROP等因玻璃体腔注射抗VEGF引起显著损害的案例。因此要想判定抗VEGF的安全性还需要进一步研究。因此在特殊人群进行抗VEGF眼内注射治疗需要权衡利弊，需要医生与患者进行详尽沟通以便做出更佳的临床决策。