第二十章 抗慢性心功能不全药

慢性或充血性心力衰竭（chronic or congtstive heart failure CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。又是一种超负荷心肌病，此时心肌储备力明显下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供血不足，致体循环和肺循环淤血等症状。

世界卫生组织把心衰分为四级，传统的心衰药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化。而现代治疗心衰目标还应防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，降低死亡率和改善预后。

利用基因治疗心衰是今后新方向之一。人们正试图将β-肌球蛋白重链及其他一些相应的线粒体蛋白基因导入骨骼肌细胞，使其具有耐疲劳性，再进行移植或修补，可望达到治疗晚期心衰的目的。

第一节 治疗充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类。

一、CHF时心肌的功能和结构变化。

1、功能变化 心功能受多种生理因素的影响、CHF时心收缩性减弱，心率加快，前后负荷及心肌耗氧量增加，心收缩功能和舒张功能障碍。收缩功能障碍用正性肌力作用药和扩张血管药。舒张功能障碍用β—受体阻断药，血管紧张素转化酶抑制药等。

2、结构变化（1）主要有心肌细胞发生凋亡（细胞因子、生长因子、氧自由基、Ca²⁺↑），（2）心肌细胞外基质成份↑，堆积，胶原量增加及血管紧张素II，去甲肾上腺素、内皮素等因素也可促进。（3）心肌肥厚与重构。

二、CHF时神经内分泌变化

1、交感神经系统激活；2、RAAS系统激活；3、其他：AVP↑、ET↑、TNF-α↑、ANP↑、NO↓，PGI₂。

三、治疗CHF药物的分类

1、强心苷类药 地高辛。

2、ACEI及AT₁-R拮抗药 氯沙坦等。

3、利尿药 呋塞米、氢氯噻嗪。

4、其他（1）β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔。

（2）钙拮抗药： 氨氯地平。

（3）非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农。

（4）其他血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪。

第二节 强心苷类

强心苷类来源及化学结构。

地高辛

[药理作用]

1、正性肌力作用：加强心肌收缩力，能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏出量。

2、对神经—激素的作用于（减慢心率）。

心收缩力增强→输出量增加→A压力↑→刺激颈A体、主A弓压力感受器→兴奋迷走中枢而增强迷走神经冲动传导，使心率减慢。

3、对心肌电生理特性的影响（1）治疗量，通过兴奋迷走神经活性加速K⁺外流，增加最大舒张电位，而降低窦房结自律性→心率减慢。

（2）大剂量直接抑制心脏传导系统。

4对肾脏的作用：（1）地高辛对心衰患者输出量增多，肾血流量和滤过率增加，尿增加。（2）直接抑制肾小管Na⁺—K⁺—ATP酶，减少肾小管对Na⁺的再吸收，尿增加。

5、对心电图的影响（1）治疗量时使T波压低，甚至倒置，S-T段呈鱼钩状，P-R延长。（2）中毒量：可引起各种心律失常。

[正性肌力作用机制]

抑制心肌细胞膜上的Na⁺—K⁺—ATP酶，抑制Na⁺、K⁺的交换，促进Na⁺—Ca²⁺效换，心肌细胞内Ca²⁺↑，心肌收缩力增强。

[体内过程]

1、口服吸收生物利用度约60—80%，随血流分布全身各组织浓度为肾>胰>肝>骨骼肌〉脑。

2、原形肾排出60—90%，约7%胆道排出。t¹/₂为36小时。

[临床应用]

1、治疗CHF是地高辛最佳适应症：对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效。

2、心房颤动：不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影响。

3、心房扑动：首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。

[不良反应]

1、消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

2、神经系统症状：头痛、眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。

3、心脏毒性反应：各种类型的心律失常。

[中毒解救]

1、停药，可口服或iv滴注钾，阻止强心苷与Na⁺-K⁺-ATP酶结合，阻止毒性发展。

2、快速性心律失常：（1）苯妥英钠或利多卡因（2）地高辛抗体Fab片段。

3、缓慢性心律失常：阿托品。

[用法]

1、0.25mg/日连6—7日达稳定而有效浓度。改善症状，降低再入院率，减少CHF恶化所致的病死率及住院率。对总死亡率无影响。

2、与利尿药，ACE抑制药合用使CHF稳定。

洋地黄毒苷作用、用途，不良反应防治与地高辛相同。为口服药，需先用全效量，再用维持量给药，现少用。

去乙酰毛花苷（西地兰）、毒毛花苷K

作用、用途、不良反应同地高辛。作用快，仅iv给药，用于治疗CHF的危急症状的治疗。需先用全效量，再用维持量给药法。

第三节 血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药

一、血管紧张素I转化酶抑制药

卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。

[作用机制]

1、抑制AngI转化酶活性，使AngII量降低。

2、抑制缓激肽（BK）的降解，使血中BK含量增高，促进NO、血管内皮超极化因子和PGI₂的生成发挥作用。

3、直接或间接降低NA、加压素、ET₁的含量，增加腺苷酸环化酶活性和细胞内cAMP含量。

4、对血流动力学的影响（1）降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。（2）降低室壁张力，改善心舒张功能。

5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。

[逆转肥厚重构的机制]

1、AngII的促生长作用

2、AngII快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用于。

3、ACE抑制药减少AngII的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在CHF治疗中取得较好的效果。

[临床应用]

治疗CHF疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力学，提高运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。

二、血管紧张素II受体（AT₁）拮抗药

氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦

特点应用

1、直接阻断血管紧张素II（AngII）与其受体的结合→发挥拮抗。

作用：（1）拮抗ACE途径产生的AngII。

（2）拮抗对非ACE途径产生的AngII。

（3）拮抗AngII的促生长作

2、用途似ACE抑制药。

第四节 利尿药

氢氯噻嗪、呋塞米

作用及应用

1、促进Na+、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。

2、对轻度CHF单用效果良好，高血压+心衰患者，首选。

3、仅用于水钠潴留患者，不必长期应用，影响离子平衡，补K⁺。

第五节 其他治疗CHF药

一、β受体阻断药，美托洛尔及卡维洛尔

由禁忌症到适应症，可能成为治疗CHF的第一线治疗药物，早期应用，对改善预后有价值。

[作用及机理]

1、抑制交感神经张力，阻断儿茶酚胺对心脏的毒性；

2、上调β₁-R，恢复其对儿茶酚胺的敏感性。

3、抑制RAAS，减轻心脏前后负荷。

4、减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善CHF时的血流动力学效应。

[临床应用及注意]

1、主用于扩张型心肌病及缺血性CHF（II-III级）患者。

2、显效慢，从小剂量开始，与其他抗CHF药合并应用。

3、严重心动过缓，左室功能减退，传导阻滞，低血压，哮喘者禁用或慎用。

二、钙拮抗药

1、短效钙拮抗药硝苯地平等使CHF恶化，增加病死率。

主要因抑制心脏收缩和反射性兴奋交感神经系统，不适用。

2、长效钙拮抗药氨氯地平在治疗时不伴有交感神经系统兴奋，且可减低心肌肥厚，可用。

三、非强心苷类正性肌力药

一、磷酸二酯酶抑制药：氨力农、米力农、维司力农

特点及应用

1、作用机理抑制PDE活性→细胞内cAMP↑→心肌收缩力增强和血管扩张。

2、iv给药只用于顽固性心衰的短期治疗。

3、长期用药，病死率高。

四、其他治疗CHF的血管扩张药

1、扩张小V：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯，主要扩张静脉降低心脏前负荷，略降心脏后负荷，选择性扩张心外膜冠状血管，增加冠脉流量，促进心脏收缩和舒张功能。主用于冠心病、肺内压高所致CHF患者。

2、扩张小A：肼屈嗪、降低心脏后负荷，增加心排出量，也能明显增加肾血流量。主用于肾功能不良或不耐ACE抑制药的CHF，明显降低死亡率。

3、扩张小A、V：硝普钠、哌唑嗪，降低心脏前后负荷的作用快，可快速控制危急CHF，iv给药。