第三十八章氨基苷类抗生素 第一节氨基苷类抗生素的共性 [抗菌作用] 一、抗菌谱：对多数G-杆菌有强大的抗菌作用；绿脓杆菌、耐青霉素金葡菌对其中某些品种亦敏感；对G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。 二、抗菌作用机制： 1、阻碍细菌蛋白质的合成包括：①抑制核蛋白体70s亚基始动复合物的形成；②选择性地与核蛋白体30s亚基上的靶蛋白结合，导致异常无功能的蛋白质合成；③阻止肽链释放因子进入A位，使已合成的肽链不能释放，最终使核蛋白体循环受阻，细菌蛋白质合成受抑制。 2、使胞膜缺损通透性增加。 三、耐药性 1、细菌产生钝化酶。 2、细菌细胞壁通透性的改变和细菌细胞内转运功能的异常。 3、作用靶位改变。 [体内过程]本类药物脂溶性很小，口服不易吸收。主要分布于细胞外液，肾皮质内药物浓度可超过血药浓度的10-50倍，可通过胎盘屏障，还可进入内耳外淋巴液。不代谢，主要经肾小球滤过排泄。 [不良反应] 1．过敏反应链霉素过敏性休克的发生率仅次于青霉素G。 2．耳毒性可引起前庭功能与耳蜗神经的损害，前者表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，后者表现为听力减退或耳聋，是由于药物损害了内耳柯蒂器毛细胞功能。为防止和减少耳毒性的发生，应避免与增加其耳毒性的万古霉素、镇吐药、呋塞米、依他尼酸及甘露醇等合用，也应避免与能掩盖其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪等抗组胺药合用。 3．肾毒性表现为尿浓缩困难、蛋白尿、管型尿，氮质血症及无尿等，年老、剂量过高以及合用两性霉素B、杆菌肽、头孢噻吩、环丝氨酸、多粘菌素B或万古霉素可增加肾毒性的发生。 4．神经肌肉接头的阻滞可引起神经肌肉麻痹，严重可致呼吸停止，是由于药物能与突触前膜钙结合部位结合，阻止钙离子参与乙酰胆碱的释放所致。可用新斯的明治疗。 第二节各种氨基苷类抗生素的药理特点及应用 链霉素 链霉素最严重的不良反应是耳毒性，甚至可致永久性耳聋。其肾毒性较其他氨基苷类抗生素少见且轻。目前临床用作：①鼠疫与兔热病的首选药；②与青霉素合用治疗草绿色链球菌、肠球菌引起的感染性心内膜炎；亦可与氨苄西林合用作为预防常发的细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠及泌尿系统手术后感染；③与其他抗结核药联合用于结核病的治疗；④与四环素合用治疗布氏杆菌病。 庆大霉素 庆大霉素抗菌范围广，许多G+菌如金葡菌对它也很敏感，临床用于①严重的G-杆菌感染，属首选；②与羧苄西林合用治疗绿脓杆菌感染；③与羧苄西林、头孢菌素联合用于未明原因的G-杆菌混合感染；④口服作肠道术前准备与治疗肠道感染。 卡那霉素 其毒性在本类抗生素中仅次于新霉素且耐药性多见，已不作为细菌感染治疗的首选药，仅可口服作腹部术前的肠道消毒。 阿米卡星 是氨基苷类抗生素中抗菌谱最广的，由于它对许多细菌产生的钝化酶稳定，故主要用于对其他氨基苷类抗生素耐药菌株所引起的感染。 妥布霉素 抗菌作用与庆大霉素相似，对绿脓杆菌的作用较庆大霉素强2-4倍，临床主要用于治疗绿脓杆菌感染，及其他严重的G-菌感染。 奈替米星 奈替米星是西索米星的半合成衍生物，具广谱抗菌作用，其耳、肾毒性是本类抗生素中最低者，临床适用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨和关节、腹腔及创口部位的感染。 大观霉素 大观霉素对淋球菌有高度的抗菌活性，临床唯一的适应证是无并发症的淋病，但限用于对青霉素、四环素等的耐药菌株引起的淋病或对青霉素过敏的淋病患者，不良反应极少。 第三十九章四环素类及氯霉素类抗生素 它们是广谱抗生素，对G+、G-菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌有抑制作用，间接抑制和阿米巴原虫。 四环素类的基本结构为氢化并四苯，因5、6、7位取代基不同生成不同的药物。它们为两性化合物，但在酸性水溶液中稳定。它们与细菌核蛋白30s亚基结合，阻止蛋白质始动复合物形成，并抑制aa-t-RNA进入A位而抑制蛋白质合成，又改变细胞膜通透性而抗菌。 细菌可减少摄入或增加排出药物而产生耐药性。 四环素类口服吸收不完全、有限度、易受食物和含多价阳离子影响，分布广泛，易沉淀于骨和牙组织、进入胎儿循环和乳汁、不易进入脑脊液。由尿、胆汁排泄。 四环素和土霉素为天然产品，能快速抑制G+-菌中肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、葡萄球、破伤风杆菌、炭疽杆菌，G-菌中脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌细菌生长，也抑制立克次体，支原体，衣原体，螺旋体和阿米巴原虫。 四环素类是斑疹伤寒、鹦鹉热、支原体肺炎、回归热、霍乱的首选药；也用G-菌引起的感染如百日咳、痢疾、布鲁氏病，对G+菌感染疗效不如青霉素，土霉素可治疗肠内阿米巴。 常见胃肠道反应，偶见过敏，长期应用可致二重感染、影响骨牙生长，长期应用或大剂量可致肝毒性甚至死亡。 多西环素、米诺环素为合成品，长效高效。对耐青霉素、耐四环素的金葡菌、大肠杆菌等有效。多西环素和米诺环素吸收不受食物影响。美他环素对耐四环素、土霉素的菌株有效。 氯霉素与细菌核蛋白50s亚基结合抑制肽酰基转移酶阻止蛋白质合成而抗菌。细菌产生乙酰转移酶灭活氯霉素而产生耐药。抗菌谱广，尤其对G-菌作用强，曾经广泛用于多种菌感染，但因其抑制骨髓造血而受到限制，可作为伤寒、副伤寒首选药物之一，也对立克次体感染如Q热、其他多种敏杆菌引起的感染有效。也致胃肠反应、二重感染、过敏反应，还可致灰婴综合症。 甲砜霉素为氯霉素衍生物，水溶性高而稳定，用途与不良反应同氯霉素，但未见致死的再障和灰婴综合症。 第四十章抗真菌药抗病毒药 1．抗真菌药分为抗浅表真菌药、抗深部真菌药和广谱抗真菌药。 灰黄霉素结构似鸟嘌呤，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA发挥抗真菌作用。口服治疗头癣、体癣、股癣、手足癣、甲癣等浅表真菌病，油脂食物和超微粒制剂增加吸收；局部用药无效。 两性霉素B和制霉菌素为多烯类抗深部真菌药，可选择性与真菌细胞膜的麦角固醇结合，破坏膜通透性而杀菌，对细菌和浅表真菌无效。两性霉素B口服、肌内注射难吸收，需静脉滴注，真菌性脑膜炎需鞘内注射。该药排泄慢，不良反应多，滴注时可致寒战、高热、恶心呕吐，有明显的心肝肾毒性。制霉菌素毒性更大，口服治疗消化道真菌感染，局部用于口腔、皮肤、阴道念珠菌感染。 唑类抗真菌药抑制真菌细胞色素P450依赖酶，减少细胞膜麦角固醇合成，改变膜通透性使真菌死亡。①克霉唑口服吸收差，不良反应多，仅用于局部浅表真菌病或皮肤粘膜的念珠菌病。②咪康唑口服难吸收，不易透过血脑屏障，静脉滴注治疗多种深部真菌病，局部用于皮肤粘膜真菌感染。可致静脉炎、恶心呕吐、发热、心律失常等。③酮康唑口服易吸收，但抗酸药、M受体阻断药、H2受体阻断药影响其吸收，分布广，不易透过血脑屏障。抗菌谱广，口服用于浅表真菌感染和念珠菌病。有肝毒性、过敏反应、性激素紊乱。④氟康唑为三唑类，广谱高效，生物利用度高，可进入脑脊液，主要用于念珠菌病、隐球菌病，不良反应少。⑤伊曲康唑食物促进其吸收，亲脂性高，治疗浅表性真菌病和深部真菌病，不良反应少。 特比萘芬选择性抑制不依赖色素P450的角鲨烯环化酶，影响麦角固醇合成。属丙烯胺类抗真菌药，广谱，对皮肤真菌由杀灭作用，对念珠菌有抑菌作用，不良反应轻。 氟胞嘧啶在真菌细胞内转变为氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶干扰DNA合成。口服吸收好，可进入脑脊液，治疗念珠菌病、隐球菌病。但用易耐药，与两性霉素B有协同作用。 2．抗病毒药破坏病毒的结构、酶和复制机制而抗病毒。①阿昔洛韦和伐昔洛韦抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，适用于单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒感染和乙肝。口服难吸收，需静脉点滴，不良反应少。②碘苷抑制DNA复制而抗DNA病毒，毒性大，仅局部用于单纯疱疹病毒感染。③利巴韦林为广谱抗病毒药，防止甲、乙型流感，腺病毒肺炎，麻疹，甲型肝炎等。④阿糖腺苷在体内转变为三磷酸化物，抑制DNA合成静脉点滴治疗单纯疱疹病毒性脑炎，外用治疗角膜炎、不良反应轻微但有致畸作用。⑤齐多夫定位治疗艾滋病的第一个药物，抑制HIV逆转录过程阻止其复制，减轻艾滋病症状，但可抑制骨髓。⑥金刚烷胺干扰RNA病毒穿入宿主细胞病抑制其复制，用于防治亚洲甲型流感，也用于治疗震颤麻痹。 第四十一章抗结核病药及抗麻风病药 1．抗结核病药很多，分为第一线药疗效高，毒性小如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等，第二线药疗效低，毒性大。 ①异烟肼抑制结核杆菌特有的分支菌酸的合成抑制或杀灭该菌，口服吸收快而完全，分布广，穿透力强，可进入脑脊液和细胞内；在肝内乙酰化有快慢两种代谢类型代谢，代谢物和少量原型药由肾排泄。适用于各型结核病。不良反应发生率与剂量有关，可发生周围神经炎和中枢神经中毒症状、肝毒性、胃肠症状和过敏反应。VitB6可防治神经毒性，用药期间要定期查肝功。 ②利福平抑制细菌依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成抗多种病原体。口服吸收快而完全，但受食物影响，个体差异大；穿透力强，可进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿内，脑膜炎时脑脊液内药物浓度达血药浓度的20%；在肝内脱乙酰基后仍有活性；由胆汁排泄，有肝肠循环。抗结核作用强，但单用细菌易耐药，故需与他药联合应用用于各类结核病及严重患者，也用于其他细菌引起的其他感染。可有胃肠症状、过敏反应和肝损害。本品系肝药酶诱导剂，对动物有致畸作用。利福平的衍生物利福喷丁、利福定抗菌谱同利福平，抗菌活性更强。 ③乙胺丁醇对结核杆菌有较强的抑制作用，对耐链霉素、异烟肼的结核菌也有效，单用易耐药但较慢，与其他抗结核药无交叉耐药性。口服吸收好，不受食物影响分布广泛，不良反应少，但大剂量可致视神经炎。 ④吡嗪酰胺吸收快分布广。抑制或杀灭结核菌，酸性环境下抗菌强。与异烟肼、利福平有协同作用，单用易耐药，与他药无交叉耐药。有肝毒性、抑制尿酸排泄。 ⑤链霉素可抑制结核菌，穿透能力弱，易耐药，有耳毒性，与其他药合用于重症结核。应用渐少。 ⑥对氨基水杨酸为二线抗结核药，抗菌作用弱，但细菌不易耐药，常见胃肠反应、过敏反应。 ⑦氨硫脲为二线抗结核药，抗菌作用弱，不良反应有皮疹、肝肾损害、白细胞减少等。抗结核药应早期联合用药，规律用药，剂量适宜。 2．抗麻风病药常用的有砜类如氨苯砜、苯丙砜，后者在体内转化为氨苯砜起作用，少用。氨苯砜口服吸收慢，分布于全身，病变部位浓度高，抑制麻风杆菌作用强，机制同磺胺药。易耐药，故需联合用药。常见溶血，大剂量可致肝损害，、；早期或增量过快可发生“砜综合症”。氯法齐明抑制麻风杆菌作用慢，组织浓度高，排泄慢，与氨苯砜、利福平合用治疗个性麻风病。可使皮肤、角膜、分泌物染棕红色。利福平抗菌作用强、快、毒性小，但易耐药，需联合用药。巯苯咪唑疗效好、疗程短、无蓄积性，用于各型麻风病及对砜类过敏者，可诱发“砜综合症”。
