β-内酰胺酶抑制剂（β-Lactamaseinhibitors）是一类新的β-内酰胺类药物。质粒传递产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。
中文名
β-内酰胺酶抑制剂
外文名
β-Lactamaseinhibitors
常见药品
克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦
β-内酰胺酶有证据表明β-内酰胺酶在β-内酰胺类抗生素使用以前就已存在,对β-内酰胺酶和参与细菌细胞壁肽聚糖代谢的D-丙氨酰-D-丙氨酸肽酶进行X射线晶体学等研究后发现,虽然这两种酶的催化特性和总的氨基酸顺序不同,但它们的三维空间结构十分相似,在丝氨酸活性位点附近的氨基酸顺序也基本相同。这为β-内酰胺酶来源于对青霉素敏感的D-丙氨酰-D-丙氨酸肽酶的假设提供了有力的证据,它们应同属于庞大的以丝氨酸为亲核试剂的酶家族。
β-内酰胺类抗生素的广泛使用刺激了细菌产生β-内酰胺酶的能力,迄今为止报道的β-内酰胺酶已超过190种。它们在来源、底物、抑制剂、结构等方面存在许多差异,从而给β-内酰胺酶的系统分类带来困难。至今已有7种酶分类法的报道。1968年Sawai以血清法区分青霉素酶和头孢菌素酶。1973年Richmond和Sykes主要根据酶的底物特性将革兰氏阴性菌来源的β-内酰胺酶分为5类,1976年Sykes和Matthew按质粒编码和染色体编码酶对此分类做了修改。1980年Ambler在氨基酸序列分析的基础上将β-内酰胺酶按分子结构分为4类,A类为青霉素酶,B类为金属β-内酰胺酶,C类为头孢菌素酶,D类为苯唑西林酶。1981年Mitsuhashi和Inoue按青霉素酶、头孢菌素酶和头孢呋辛酶重新进行分类。1989年Bush按底物、抑制剂和分子结构对所有细菌来源的β-内酰胺酶进行分类,1995年Bush,Jacoby和Medeiros在此基础上增加了β-内酰胺酶抑制剂亲和力降低的酶和能水解碳青霉烯、被克拉维酸微弱抑制的含丝氨酸的β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂在使酶失活的过程中自身的结构也受到破坏,与酶一起形成失活产物,因此被称为自杀性酶抑制剂,又称为基于机理的酶抑制剂。
不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂系指抑制剂和β-内酰胺酶发生不可逆的反应后使酶失活。抑制剂在作用于酶的过程中本身遭到破坏，因此此类酶抑制剂被称为“自杀性酶抑制剂（SucideInhibitor）”。竞争性β-内酰胺酶抑制剂与底物竞争酶的催化部位，而通过与酶的某些点结合，使酶失去功能。β-内酰胺酶抑制剂于1969年开始研制。通过微生物筛选和酶抑制剂的结构改造，现已获得多种β-内酰胺酶抑制剂，目前已用于临床的有克拉维酸（Clavulanicacid）、舒巴坦（Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）3种，按化学结构分为两类：
克拉维酸是氧青霉烷类抑制剂的典型代表,1976年首次报道了从链霉菌的发酵液分离到克拉维酸。它自身的抗菌活力很低,但对许多临床上重要的β-内酰胺酶有很强的抑制活性,与阿莫西林或替卡西林都有很好的协同作用。
克拉维酸本身几乎没有抗菌活性，克拉维酸可抑制某些广谱和超广谱β-内酰胺酶。当与阿莫西林(amoxicillin)联合应用时，克拉维酸盐能显著降低阿莫西林对金葡菌、肺炎克雷伯菌、变形菌和大肠埃希菌的MIC值。克拉维酸不但能抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶，保护抗生素，而且能作用于细菌细胞膜上的特定部位，与低浓度的抗生素共同影响细菌生长。
克拉维酸的作用机制：colo发现,克拉维酸是一种直接作用于活性位点的抑制剂。不像通常的底物那样,而是有一些暂时停留或永远依附在酶表面。克拉维酸的β-内酞胺环模拟底物的β-内酞胺环,很可能开始使酶酞化,并与底物同时发生,这就造成了克拉维酸对β-内酞胺酶的高度专一性。口服给药可较好地被人体吸收,本品与血清结合极少,人血清对它的活性影响极少。
舒巴坦(sulbactam)和三唑巴坦(tazobactam)均为青霉烷砜类化合物，分别于1978年和1980年被合成[5]。与克拉维酸一样，这两种β-内酰胺酶抑制剂化合物的结构均与青霉素相似，能有效抑制许多产A类β-内酰胺酶的细菌，但对B、C、D类β-内酰胺酶抑制活性较小。其中，舒巴坦结构较稳定，但其抑酶作用不如克拉维酸。三唑巴坦对产酶菌有良好的抑酶作用，尤对A类酶的抑制作用远强于克拉维酸和舒巴坦。此外，三唑巴坦具有毒性低、抑酶活性强、稳定性好等优点，是目前临床上使用的最有前途的一种β-内酰胺酶抑制剂。
舒巴坦的特性舒巴坦又称青霉烷矾酸。1978年nEglihs等发现舒巴坦有抑制β-内酞胺酶的特性,它的抑酶谱与克拉维酸相似,仅活性稍差,但稳定性远比克拉维酸好,与多种β-内酞胺类抗生素有协同作用。舒巴坦本身抑菌作用很弱,是一种竞争性不可逆的β-内酞胺酶抑制剂。
他唑巴坦世纪80年代由日本大鹏药品工业株式会社开发,是在舒巴坦结构的基础上增加了一个三氮唑环。后转让给美国Cyanamld公司,制成了它与哌拉西林的复合制剂。
他唑巴坦对临床上重要的β-内酞胺酶如金葡菌的青霉素酶、G菌所产生的丁EM、SHv等质粒介导的酶和变形杆菌、拟杆菌、克雷伯菌所产生染色体介导酶均具很强抑制作用,
他唑巴坦和舒巴坦的抑酶谱比克拉维酸广;对酶的作用强度依次为他唑巴坦
