十年前，美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家耳聋与其他交流障碍研究所（NationalInstituteonDeafnessandOtherCommunicationDisorders,NIDCD）的ThomasB.Friedman博士和RobertJ.Morell博士及其团队分析了一个被称作LMG2的大家族的成员的基因组。耳聋是LMG2家族的一个遗传上的显性特征，这意味着一个孩子仅从父母那里继承一个有缺陷的基因拷贝就会经历进行性听力丧失。他们确定导致耳聋的突变位于4号染色体上的一个被称作DFNA27的区域，也因此这种耳聋被称作DFNA27型耳聋。这个区域含有十几个基因。然而，这种突变的精确位置一直是未知的。
解释这种DFNA27型进行性耳聋的一个关键分子线索来自于美国爱荷华大学的BotondBanfi博士和YokoNakano博士随后对小鼠RE1沉默转录因子（RE1SilencingTranscriptionFactor,Rest）基因的研究。他们发现小鼠Rest基因在内耳的感觉毛细胞中通过一种不同寻常的机制受到调节，而且这种调节对小鼠的听力是至关重要的。
在一项新的研究中，鉴于小鼠Rest基因的人类版本位于DFNA27区域，美国国家耳聋与其他交流障碍研究所（NIDCD）和爱荷华大学的研究人员合作，重新探究了DFNA27型进行性耳聋之谜。
大多数之前的研究都忽视了Rest基因中的第4外显子，这是因为这个小的外显子没有被编辑到大多数细胞的RestmRNA中。REST蛋白的正常功能是关闭仅在少数细胞类型中有活性的基因。
当Banfi团队剔除小鼠Rest基因的第4外显子时，内耳毛细胞死掉了，而且小鼠就耳聋了。很多应当是有活性的基因在内耳毛细胞当中被关闭了，因而它们就死掉了。Friedman团队和Banfi团队通过合作精确地查明了LMG2家族中的这种导致耳聋的突变所在的位置。他们发现这种突变位于第4外显子附近，改变第4外显子的边界，从而干扰内耳毛细胞中的Rest失活。相关研究结果于2018年6月28日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“DefectsintheAlternativeSplicing-DependentRegulationofRESTCauseDeafness”。
Banfi说，“我们发现将第4外显子整合到RESTmRNA后，它就在内耳的感觉毛细胞中起着一种开关的作用。它关闭REST，并且允许很多基因开启。其中的一些开启的基因在这些毛细胞存活和听力中起着重要的作用。”
这些研究人员使用Banfi培育出的缺乏REST第4外显子的小鼠作为DFNA27型进行性耳聋的模型。鉴于REST通过一种被称作组蛋白去乙酰化的过程抑制基因表达，他们想观察一下阻断这一过程是否可能降低听力丧失。通过使用抑制这一过程的小分子药物，他们能够关闭REST，并且部分地恢复这些小鼠的听力。
NIDCD科学主任AndrewJ.Griffith说，“这些结果证实了研究导致遗传性耳聋的分子机制的价值。通过追踪这些遗传进展，我们发现了新的意想不到的通路，这些通路在某些情形（如这种DFNA27型进行性耳聋）下可能会导致人们开发出意想不到的适用于人体的潜在治疗策略。”
