文档分类：医学/心理学
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肺癌NTRK1融合基因研究进展.DOCEvaluationWarning:ThedocumentwascreatedwithSpire..肺癌NTRK1融合基因研究进展(2014-10-1114:40来源:丁香园作者:doctorwolf)我们在存在NTRK1激酶结构域的肺癌组织中鉴定了新型的基因融合状态,NTRK1基因能够编码高亲和力的神经生长因子受体(TRKA蛋白)oMRRIP-NTRKl及CD74-NTRK1融合都可以导致结构性的TRKA激酶活性的改变,从而发挥癌基因的作用。采用TRKA激酶活性抑制剂来治疗表达NTRK1融合基因的细胞,可以有效地抑制TRKA的自主磷酸化过程及细胞生长。我们在91例未知癌基因突变位点的肺癌患者中的其中3名患者组织中,采用二代测序的方法及免疫荧光原位杂交的方法有效地证明了NTRK1基因融合的存在。采用口服活性激酶抑制剂克U坐替尼或厄洛替尼、吉非替尼等在分别有着ALK基因融合或EGFR突变的患者当中的效果优于标准方案的化疗。其他的癌基因,包括ROS1、RET、FGFR1、FGFR2和FGFR3基因融合也在肺癌当中得到了验证,证明了靶向治疗在治疗干预上非常大的潜力。这些癌基因也同样发生在几种其他类型的恶性肿瘤当中,于是这类研究可以将靶向治疗拓展到其他肿瘤治疗的领域当中。我们发现在36个患者当中,2例存在着框架内的基因融合,这两例都是女性不吸烟腺癌患者,肿瘤组织都存在NTRK1基因激酶结构域,可编码TRKA受体酪氨酸激酶,但是没有其它潜在的癌基因突变。我们釆用RT-PCR及全cDNA克隆的方法确认了外显子和mRNA的表达状态。在第一例患者组织当中发现,肌球蛋白磷酸化酶・Rho交互蛋白(MPRIP)的5 端被连接至NTRK1的3 端。MPRIP参与了肌动蛋白细胞骨架的调节,这与肺小细胞癌的某种基因融合状态有一定的关系,可以推断它可能导致TP53的早期终止。在存在外源性MPRIP-NTRK1cDNA表达的293T细胞中我们发现了这种RIP-TRKA融合蛋白的表达(PhMPRIP-NTRK1编码),这是一种恶性胸膜转移的标本,同时这个患者的肺癌组织起源细胞(CUTO-3)我们也进行了细胞培养。CUTO-3细胞正是包含这种之前未定义蛋白MPRIP,这个蛋白在关键性分子TRKA酪氨酸残基中具备着自主磷酸化的能力。Ds),其中一种可以介导肌球蛋白磷酸化的相互作用。ALK、D,被认为有着介导二聚体形成和催化随后激酶结构域活性的作用;于是,很可能包含着MPRIP-D都有着相似的功能。第二例患者组织内存在CD74-NTRK1S因融合。CD74编码主要的组织相容性复合物(MHC)二型恒定链,是一种已知的激活ROS1的融合伴侣,同时CD74-TRKA蛋白的融合被推测定位在细胞膜上。我们采用了一种免疫荧光原位杂交(FISH)的方法来检测NTRK1基因内染色体的重排。这些探针的杂交显示出包含着MPRIP-NTRK1或CD74-NTRK1基因融合患者组织中5’及3’端明确的分离,但是从这些样本的非肿瘤细胞或者对照组织中却没有这样的现象(图1)。NTRK1和TPM3、TFG或TPR之间的融合状态在之前的研究中,证实结肠癌和甲状腺癌屮都有存在。尽管TPM3定位在NTRK1的近端,FISH也可在包含TPM3-NTRK1融合的KM12结肠癌细胞系中检测到5 内容来自淘豆网www.taodocs.com转载请标明出处.