舒尼替尼（Sunitinib），是最常用的肾细胞癌临床治疗选择。然而，临床数据显示，有10%-20%的病人显示出对苏尼替尼的药物抗药性。临床上舒尼替尼治疗肾癌往往出现药物耐受，原因是什么呢？lncRNA在这个过程中又扮演了什么样的角色？上海长征医院课题组发现了一个舒尼替尼耐药特异性的长链非编码RNA——lncARSR，它可以以外泌体的形式转运，并通过ceRNA的方式竞争性结合miR-34/miR-449调控AXL和c-Met，从而调控舒尼替尼耐药性。 研究示意图：                               

研究新颖点：

  1. lncRNA促进舒尼替尼耐药性并预测患者治疗效果。  2. 肾癌细胞通过胞内外泌体转移lncARSR传播舒尼替尼耐药性。  3. lncARSR通过ceRNA方式竞争性结合miR-34/miR-449来调控AXL和c-Met的表达。  4. 靶向沉默lncARSR或AXL/cMet可恢复肾癌细胞的药物敏感性。研究思路：

 

 

 

 

 

首先，通过高通量检测技术和生物信息学分析，筛选出关键lncRNA——lncARSR，发现它是舒尼替尼药物耐受的特异性lncRNA。

然后，对lncARSR进行结构研究，包括Northern Blot验证表达；RACE确定全长；编码潜力分析及定位研究，发现lncARSR是个长度为591bp，受外膜包裹，其表达水平与药物耐受相关的lncRNA。

接着，对lncARSR进行功能研究，通过敲降实验；共培养实验；LNA技术、体内实验等，发现lncARSR是肾癌细胞药物耐受所必需的，靶向lncARSR能回复肾癌细胞的抗药性。

最后， 对lncARSR的机制研究，这里研究者从上游和下游两方面入手。上游：通过生信分析（TF）; CHIP-seq ;敲降实验等发现AKT通过激活FOXO1和FOXO3a，上调lncARSR。下游：通过RT-PCR;RNA pull down/RIP；敲降实验；共培养实验；生信分析；荧光素酶报告基因等，发现lncARSR通过外泌体传播舒尼替尼耐药性，并作为ceRNA分子调控AXL和c-MET的表达。文章解剖：

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