[题目]JTopoisomeraseI-DNAcomplexescontributetoarsenictrioxide-inducedapoptosis.

[日期]BiolChem.2004Jun3


[作者]SordetO,LiaoZ,LiuH,AntonyS,StevensEV,KohlhagenG,FuH,PommierY.

[单位]NCI,NIH,Bethesda,MD20892.

[摘要]TopoisomeraseIisanessentialenzymethatrelaxesDNAsupercoilingbyformingcovalentDNAcleavagecomplexes,whicharenormallytransient.TopoisomeraseI-DNAcomplexescanbetrappedbyanticancerdrugs(camptothecins),aswellasbyendogenousandexogenousDNAlesions.Weshowherethatarsenictrioxide(apotentinducerofapoptosisthatinducestheintracellularaccumulationofreactiveoxygenspeciesandtargetsmitochondria)inducescellulartopoisomeraseIcleavagecomplexes.Bcl-2overexpressionandquenchingofreactiveoxygenspecies,whichpreventarsenictrioxide-inducedapoptosis,alsopreventtheformationoftopoisomeraseI-DNAcomplexes,whereasenhancementofreactiveoxygenspeciesaccumulationpromotesthesecomplexes.Thecaspaseinhibitor,z-VADpartiallypreventsarsenictrioxide-inducedtopoisomeraseI-DNAcomplexesandapoptosis,suggestingthatactivatedcaspasesfurthermaintainintracellularlevelsofreactiveoxygenspeciesthatinducetheformationoftopoisomeraseI-DNAcomplexes.DownregulationoftopoisomeraseIexpressiondecreasesarsenictrioxide-inducedapoptoticDNAfragmentation.Thus,weproposethatarsenictrioxideinducestopoisomeraseI-DNAcomplexesthatparticipateinchromatinfragmentationandprogrammedcelldeathduringapoptosis.

[翻译]拓扑异构酶I是一种很重要的酶，可以作用于DNA,与之形成短暂的DNA共价物，使DNA超螺旋结构解开。抗癌药物如喜树碱，以及内源性和外源性的DNA损伤剂可诱导拓扑异构酶I–DNA复合物形成。我们研究发现三氧化二砷（细胞凋亡诱导剂，能诱导细胞内活性氧和线粒体增多）可诱导拓扑异构酶I–DNA复合物的形成Bcl-2表达增加和活性氧的消失提示Bcl-2可以预防三氧化二砷引起的细胞凋亡以及防止拓扑异构酶I–DNA复合物形成，z-VAD不仅是caspases的抑制剂，也可以防止拓扑异构酶I–DNA复合物的形成，他的作用说明拓扑异构酶I–DNA复合物的形成很有可能是通过激活caspases导致细胞内活性氧的含量进一步升高。拓扑异构酶I表达下调会降低三氧化二砷诱导的细胞小体的生成，因此，我们推测三氧化二砷诱导的拓扑异构酶I–DNA复合物的形成很可能导致染色体的断裂和程序化细胞死亡。

[点评]一直以来，我们发现三氧化二砷可以用来治疗白血病，但对于它为什么能用来治疗白血病我们一直不太清楚它的机制，对于三氧化二砷的毒理研究目前是热点。希望通过本摘要的翻译，引起大家对毒物的机制研究的兴趣。